Arbeitsgruppen
Unsere vielfältige Forschungsarbeit wird in mehreren Arbeitsgruppen geleistet. Gern geben wir Einblick in die Themen, mit denen wir uns beschäftigen.
Projektarbeiten innerhalb der AG Tiegs
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SFB841 "Leberentzündung: Infektion, Immunregulation und Konsequenzen", Teilprojekt B1 (Tiegs): Regulation immun-vermittelter Leberentzündung
Im Projekt B1 „Regulation immun-vermittelter Leberentzündung“ im Sonderfoschungsbereich 841 „Infektion, Immunregulation und Konsequenzen“ wird die Immunregulation als Antwort auf einen Entzündungsstimulus hin untersucht. Gerade die Leber nimmt eine besondere Rolle ein, da sie als ein nicht-lymphatisches Organ an der Toleranzvermittlung beteiligt ist. Diese besondere Rolle nimmt sie
infolge kontinuierlicher Exposition gegenüber aus dem Darm stammenden, bakteriellen Antigenen und Nahrungsantigenen ein. Innerhalb des Projektes B1 werden Fragen zu immunologischen Mechanismen, anti-entzündlichen Molekülen und molekularer Signalverarbeitung bei entzündlichen Lebererkrankungen im Zusammenspiel mit der bakteriellen Darmflora bearbeitet. Hierzu werden Modelle einer immunvermittelten Leberschädigung, wie sie etwa bei einer AIH zu beobachten
ist, verwendet. Dabei wird das Immunsystem, insbesondere T-Lymphozyten und NKT-Zellen aktiviert, die dann die Lebererkrankung auslösen. Aufgrund der Symbiose zwischen der bakteriellen Darmflora und der Leber kommt es möglicherweise zu gegenseitigen Beeinflussungen des Darm-Immunsystems und der Immunregulation in der Leber. Das Wissen über die Immunregulation und deren Beeinflussung u.a. durch Bestandteile der Darmflora erlaubt Rückschlüsse auf die Mechanismen und ermöglicht auch die Entwicklung von Therapieoptionen. -
SFB1192, "Immune-Mediated Glomerular Diseases", Teilprojekt A2 (Tiegs/Neumann): Immune regulatory mechanisms of renal inflammation
Glomeruläre Nierenerkrankungen entstehen häufig auf dem Boden einer überaktivierten renalen
und systemischen Immunantwort. In diesem Projekt untersuchen wir die Immunregulations- mechanismen, die zur Abschaltung und Ausheilung einer Glomerulonephritis beitragen können. Darüber hinaus interessiert uns, inwiefern parenchymale Nierenzellen und hier insbesondere Tubuluszellen, Parietalepithelzellen und Podozyten eine Funktion als nicht-professionelle, antigen-präsentierende Zellen übernehmen und welche spezifische Immunantwort sie induzieren können. -
KFO296 "Feto-Maternal Immune Cross Talk: Consequences for Maternal and Offspring`s Health", Teilprojekt 6 (Tiegs): Acetaminophen and pregnancy: Short- and long-term consequences for mother and child
Schmerzmittel in der Schwangerschaft: ein zweischneidiges Schwert
Fieber und Schmerz sind belastend, gerade während der Schwangerschaft. Eine medikamentöse Behandlung kann jedoch langfristige Nebenwirkungen für den Fötus haben. Trotz einer Vielzahl von freiverkäuflichen Schmerzmitteln am Markt sind nur wenige für Schwangere geeignet. Einer der wichtigsten Wirkstoffe ist N-acetyl p-aminophenol auch bekannt als Acetaminophen (APAP). Der rezeptfreie Wirkstoff wir unter verschiedenen Markennamen vertrieben und hat sich seit seiner Entdeckung 1893 zu einem der wichtigsten Schmerzmittel zur Selbstmedikation entwickelt. Neben dem eigentlichen Wirkstoff sind Kombinationspräparate mit Koffein und Vitamin C erhältlich.
Da APAP in den therapeutisch empfohlenen Dosen als sicheres Medikament gilt und weder zu den Opioiden, noch zu den Gerinnungshemmern zählt, ist es die erste Wahl zur Behandlung von Fieber und Schmerz während der Schwangerschaft.
Warum beschäftigen wir uns also mit diesem Wirkstoff?
Aktuelle wissenschaftliche Studien zeigen, dass APAP neben seiner fiebersenkenden und schmerzlindernden Wirkung auch Teile des Immunsystems verändern kann. Die Einnahme von APAP durch Schwangere überträgt dieses Risiko auf den Fötus. Hieraus können sich langfristige Nebenwirkungen, wie ein erhöhtes Asthmarisiko oder andere Autoimmunerkrankungen, ergeben.
Daher wollen wir mehr über die Wirkung von APAP auf das Immunsystem von Mutter und Kind erfahren. In abgeschlossenen Studien konnten wir bereits zeigen, dass APAP Hormonspiegel verändert und Stammzellzahlen in den Nachkommen reduziert.
Wir folgen einem modernen translationalen Ansatz der die Laborergebnisse schnell in die Klinik integrieren soll. Dafür entwickeln wir Modelle die ein so komplexes System wie die Schwanger- schaft möglichst genau nachbilden. Wir analysieren den Einfluss von APAP und seines bekannten
toxischen Abbauprodukts N-Acetyl-p-benzochinonimin mit Hinblick auf Änderungen in Blutzellen und Gewebe. Mit Hilfe der hochmodernen lasergestützten mehrfarben Durchflusszytometrie wollen wir unterschiedliche Stamm- und Immunzellen identifizieren und den Einfluss von APAP charakterisieren.
Unser Projekt ist in einer Klinischen Forscher Organisation (KFO296) verortet und ermöglicht so den Austausch von Daten und Ideen zwischen unterschiedlichen Fachgebieten, sowie mit der PRINCE Studie am UKE. Gemeinsam wollen wir Licht in die Stammzellbiologie und Immun- systementwicklung während der Schwangerschaft bringen.
Diese Erkenntnisse werden uns helfen die Wirkung von APAP besser zu verstehen und Auswir- kungen für Mutter und Kind abzuschätzen. Daraus werden wir eine Handlungsempfehlung für Schwangere und das betreuende medizinische Personal ableiten. -
Nachwuchsprojekt (Neumann): Regulation und Modulation immunologisch-vermittelter Lebererkrankungen durch Innate Lymphoid Cells (ILCs). DFG-Schwerpunktprogramm 1937 "Innate Lymphoid Cells"
Eine Dysregulation des immunsystems kann zu chronischen Entzündungen führen, die ursächlich sind für Autoimmunerkrankungen und Krebs. Unter Autoimmunhepatitis (AIH) versteht man den Verlust der Immuntoleranz gegen leberspezifische Selbstantigene. Die daran beteiligten immunvermittelten Prozesse sind nur unvollständig verstanden und führen letztendlich zum chronischen Leberschaden.
Wir möchten die zelluläten und molekularen Mechanismen verstehen, die an der Pathogenese einer AIH beteiligt sind, um neue therapeutische Strategien entwickeln zu können. Unter Verwendung von Techniken wie Mausmodelle, durchflusszytometrische Analysen und Genexpressionsanalysen haben wir kürzlich Gruppe 2 innate lymphoid cells (ILC2) als eine neue Effektorzellpopulation der angeborenen Immunantwort identifiziert, welche die Leberentzündung im Verlauf einer immun-vermittelten Leberschädigung verstärkt. Unser Ziel ist die Identifizierung der Mechanismen, durch die hepatische ILC2s während der Erkrankung reguliert werden, um eine selektive therapeutische Beeinflussung von ILC2-vermittelten Immunantworten zu ermöglichen.
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Projekt Endothel und Entzündung (Horst): Funktion von Adhäsionsmolekülen in der Regulation von Entzündung und Geweberegeneration: Entzündung als Freund und Feind in Gewebedestruktion und -regeneration
Entzündungsreaktionen werden initiiert, wenn Gewebe durch Infketionen oder physikalische Einflüsse geschädigt werden, wenn es lokal und systemisch zu Stoffwechselveränderungen
kommt, oder wenn Zellen unangemessen proliferieren. Zusätzlich zu ihrer gewebeschädigenden Rolle dienen Entzündungsreaktionen dazu, nach Entfernen oder Abkapseln von nicht funktionsfähigem Gewebe die ursprüngliche Funktion des Organs/Gewebebereichs durch Wundheilung wieder herzustellen. Dabei ist es überaus wichtig, dass das Gleichgewicht zwischen Entzündungsreaktion und Wundheilung erhalten bleibt, denn überschießende Entzündungsreaktionen, aber auch eine ungebremste Wundheilung kann zur Entstehung von akuten und chronisch entzündlichen Erkrankungen führen, wie Autoimmunerkrankungen, oder aber auch zur Fibrosierung eines Organs. Beide Reaktionen können den Funktionsverlust des
Organs zur Folge haben,und in einem gesunden Organismus sind Entzündung und Wundheilung normalerweise sich selbst limitierende Prozesse.
Immunreaktionen und Entzündungsreaktionen in der Leber stehen im Zentrum unseres Forschungsinteresses, da sie als Indikatoren und Regulatoren in der metabolischen Homöostase, der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen, und inadequater Fibrosierung eine herausragende Rolle spielen. Sowohl Autoimmunreaktionen, als auch die Fibrosierung, entstehen durch unkontrollierte akute bzw. chronische Entzündungsreaktionen und können zum Funktionsverlust der Leber führen. Im Fall der Leberfibrose kommt es durch die Fibrosierung zu einem bindegewebigen Umbau des Parenchyms, und häufig in Spätstadien der Erkrankung auch zur Tumorentstehung.
Unsere Forschung beschäftigt sich mit der Untersuchung der Funktion von Adhäsionsmolekülen, die an der Regulation des vaskulären Remodellings und von Entzündungsreaktionen beteiligt sind.
Das homotypische Zelladhäsionsmolekül carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) ist an der Schnittfläche von Entzündugnsreaktionen auf Endothelien und Leukozyten exprimiert, und ebenso auf Epithelien des Verdauungstrakts und parenchymalen Leberzellen. CEACAM1 ist ein schlüsselregulator der vaskulären Permeabilität und des funktionellen
Gefäßwachstums, und seine Expression auf myleoiden Zellen kontrolliert das Ausmaß von Entzündungsreaktionen nach Gefäßverschlüssen, oxidativem Gefäßschaden und reguliert die Gefäßstabilisierung während des Tumorwachstums. Des Weiteren ist CEACAM1 ein Immunglobulin, welches intrazellulär über ein ITIM verfügt, über welches die Effektorfunktion und die Zytotoxizität von Lymphozyten (NK und NKT Zellen) limitiert werden. Für die Interaktion zwischen Immunzellen oder zwischen Immunzellen und dem Endothel oder dem Epithel ist ein
homotypischer Kontakt von CEACAM1-Molekülen auf verschiedenen Zellen erforderlich.
In der Leber ist CEACAM1 auf der apikalen Oberfläche von Hepatozyten exprimiert, und auf zahlreichen intrahepatischen Leukozytenpopulationen. CEACAM1 ist ein Cholestasemarker für humane Gallengangserkrankungen, und ist in entzündlichen Erkrankungen auf LSECs und Leukozyten herauf reguliert. Die Expression von CEACAM1 auf intrahepatischen Lymphozyten führt dazu, dass eine durch Concanavalin A (ConA) ausgelöste Hepatitis in Mäusen, die über CEACAM1 verfügen, weniger schwerweigend abläuft als bei Tieren, in denen das CEACAM1-Gen deletiert wurde (siehe Projekt B1 des SFB841). Dieses zeigt, dass CEACAM1 bei der immunvermittelten Leberschädigung eine zentrale Rolle spielt. Basierend auf diesen Befunden untersuchen wir daher auch die Bedeutung von CEACAM1 bei der Leberregeneration und cholestatischen Lebererkrankungen im Mausmodell. Insbesondere charakterisieren wir hierbei das regenerative und anti-inflammatorische Potenzial von CEACAM1-exprimierenden und CEACAM1-negativen Immunzellen und Sinusoiden für den Verlauf der untersuchten Erkrankungen, auch unter Berücksichtigung der regulativen Rolle von CEACAM1 für den Zellstoffwechsel. Um die präklinische Anwendbarkeit von CEACAM1-spezifischen Reagenzien zu testen, werden in unseren Tiermodellen CEACAM1-spezifische Antikörper entwickelt und auf ihre diagnostische Praktikabilität und therapeutische Applikation getestet.