Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen Typ 2 und Typ 3
Co-Projektleitung: Angela Schulz
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Projekt CLN2
Untersuchung der Immunreaktion auf Behandlung mit rekombinantem TPP1 Enzym in Patienten mit CLN2-Krankheit
Projektförderung: BioMarin (independent research grant)Die spät-infantile CLN2-Krankheit gehört zur Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten und stellt eine der häufigsten Ursachen für Demenz im frühen Kindesalter dar. Die CLN2-Krankheit beginnt im Alter von 2-4 Jahren mit Epilepsie und nachfolgend raschem Verlust der Fähigkeit zu gehen und zu sprechen sowie Verlust der Sehfähigkeit. Es gibt bisher keine sichere Heilmethode für die Patienten. Die Krankheit wird durch Mutationen im CLN2-Gen verursacht, welche zu einem Verlust in der Aktivität des lysosomalen Enzyms Tripeptidyl-Peptidase I führen. Zur Zeit werden 12 Patienten mit CLN2-Krankheit im Rahmen einer Phase 1/2 Studie der Firma BioMarin mit rekombinantem TPP1-Enzym intracerebroventrikulär behandelt. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes soll die Immunantwort dieser Patienten auf die regelmäßige Injektion des Forschungsmedikamentes genauer untersucht werden. Außerdem soll die Auswirkung verschiedener Mutationen im CLN2-Gen auf die Enzymaktivität und eine solche Immunreaktion getestet werden.
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Projekt CLN3
Untersuchung des Pathomechanismus der CLN3-Krankheit
Projektförderung: BATCure (EU Horizon 2020), NCL2Treat (BMBF)Die juvenile CLN3-Krankheit gehört zur Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten und stellt eine der häufigsten Ursachen für Demenz im Jugendalter dar. Die CLN3-Krankheit beginnt im frühen Schulalter mit Verlust der Sehfähigkeit, gefolgt von Demenz, Epilepsie, psychiatrischen Problemen sowie Verlust der motorischen und sprachlichen Fähigeiten. Es gibt bisher keine Heilmethode für die Patienten. Die Krankheit wird durch Mutationen im CLN3-Gen verursacht. Die Patienten zeigen durchaus Unterschiede im Fortschreiten der Krankheit, obwohl circa 85% aller CLN3-Patienten die gleiche Mutation in Form einer 1 kb Deletion, welche den Verlust der Exone 7 und 8 (Dex7/8) zur Folge hat, tragen. Das CLN3-Gen kodiert für ein Membran-Protein, welches in den Endosomen und Lysosomen der Zelle lokalisiert ist. Man findet in fast allen Geweben des Körpers sogenanntes Ceroid-Lipofuszin gespeichert in den Lysosomen der Zellen. Jedoch scheinen nur Nervenzellen von der Krankheit betroffen zu sein. Für das CLN3-Protein wird eine Vielzahl von Funktionen diskutiert, jedoch bleibt die Hauptfunktion des Proteins und der Mechanismus, der zum Untergang der Nervenzellen bei den Patienten führt, ungeklärt. Auch ist bisher unverstanden, warum Patienten teilweise sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe zeigen.
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Team
Co-Projektleitung
Dr. med.Angela Schulz- Fachärztin für Kinder- und Jugendmedizin
TelefonE-MailBachelor- und Masterstudenten
tba
Kooperationspartner
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Publikationen
Projektrelevante Publikationen
Originalarbeiten:
- Novel morphological macular findings in juvenile CLN3 disease. Dulz S, Wagenfeld L, Nickel M, Richard G, Schwartz R, Bartsch U, Kohlschütter A, Schulz A (2015) Br J Ophthalmol bjophthalmol-2015-307320 Abstract
- Phenotyping heterozygous carriers of juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis with CLN3 mutations. Bergholz R, Kohlschütter A, Schulz A, Hubert W, Rüther K (2015) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 253:1245-50 Abstract
- LYSOPLEX: an efficient toolkit to detect DNA sequence variations in the autophagy-lysosomal pathway. Di Fruscio G*, Schulz A*, De Cegli R, Savarese M, Mutarelli M, Parenti G, Banfi S, Braulke T, Nigro V, Ballabio A (2015) Autophagy 11:928-38 (*shared first author) Abstract
- Quantitative T2 measurements in juvenile and late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. Paniagua A, Forkert ND, Schulz A, Löbel U, Fiehler J, Ding X, Sedlacik J, Goebell E (2012) Clin Neurorad DOI 10.1007/s00062-012-0189-3 Abstract
- Novel mutations consolidate KCTD7 as a progressive myoclonus epilepsy gene. Kousi M, Anttila V, Schulz A, Calafato S, Jakkula E, Riesch E, Myllykangas L, Kalimo H, Topcu M, Göbken S, Alehan F, Lemke JR, Alber M, Palotie A, Kopra O, Lehesjoki AE (2012) J Med Genet 49:391e399 Abstract
- Analysis of potential biomarkers and modifier genes affecting the clinical course of CLN3 disease. Lebrun AH, Moll-Khosrawi P, Pohl S, Makrypidi G, Storch S, Kilian D, Streichert T, Otto B, Mole SE, Ullrich K, Cotman S, Kohlschütter A, Braulke T, Schulz A (2011) Mol Med 17:1253-61 Abstract
- Retention of Lysosomal Protein CLN5 in the Endoplasmic Reticulum Causes Neuronal Ceroid Lipofuscinosis in Asian Sibship. Lebrun AH, Storch S, Rüschendorf F, Schmiedt ML, Kyttällä A, Mole SE, Kitzmüller C, Saar K,, Mewasingh LD, Boda V, Kohlschütter A, Ullrich K, Braulke T, Schulz A (2009) Hum Mutat 30:E651-61 Abstract
- The CLN9 Protein – A Regulator of Dihydroceramide Synthase. Schulz A, Mousallem T, Venkataramani M, Persaud-Sawin DA, Zucker A, Luberto C, Bielawska A, Bielawski J, Holthuis JCM, Jazwinski SM, Boustany RM (2006) J Biol Chem 281:2784-94 Abstract
- Impaired Cell Adhesion and Apoptosis in the Novel CLN9 Batten Disease Variant. Schulz A, Dhar S, Rylova S, Ucci A, Alroy J, Hagel C, Artacho I, Lin S, Kohlschütter A, Boustany RM (2004) Ann Neurol 56:341-50 Abstract
- Ethical issues with artificial nutrition of children with degenerative brain diseases. Kohlschütter A, Riga C, Crespo D, Torres JM, Penchaszadeh V, Schulz A (2015) Biochim Biophys Acta 1852:1253-6 Abstract
- NCL diseases – Clinical Perspectives. Schulz A, Kohlschütter A, Mink J, Simonati A, Williams R (2013) Biochim Biophys Acta 1832:1801-6 Abstract
- CLN2 - Clinical, diagnosis and clinical management. Kohlschütter A, Schulz A, van Diggelen O. Chapter 4 in: The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Batten Disease). SE Mole, HH Goebel, R Williams, editors. IOS Press Book 2011
- CLN3 – Diagnosis. Kohlschütter A, Schulz A. Chapter 5 in: The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Batten Disease). SE Mole, HH Goebel, R Williams, editors. IOS Press Book 2011
- CLN6 – Clinical, diagnosis and clinical management. Schulz A, Cregeen D, Kohlschütter A. Chapter 8 in: The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Batten Disease). SE Mole, HH Goebel, R Williams, editors. IOS Press Book 2011
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Förderung
01/2016 - 12/2018
Angela Schulz & Thomas Braulke
EU Horizon 2020
BATCure: European network for coordinated research on neuronal ceroid lipofuscinosis
02/2016 - 01/2019
Angela Schulz & Thomas Braulke
Bundesministerium für Bildung und Forschung
NCL2TREAT: A network for coordinated research and development of clinical biomarkers, diagnostics, pathomechanisms and therapeutic strategies for neuronal ceroid lipofuscinoses
http://www.research4rare.de/en/research_networks/ncl2treat
BioMarin (independent research grant)
Angela Schulz
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Links
NCL Mutation Data Base: www.ucl.ac.uk/ncl/
NCL-Nächstenliebe e.V.: www.ncl-naechstenliebe.de/
NCL-Netz: www.ncl-netz.de/
Research 4 Rare: Forschungsverbund NCL2TREAT
Klinische Studie CLN2: Biomarin Cerliponase alfa