Pathomechanismen und adaptive Regulation lysosomaler Speichererkrankungen
Projektleitung: Thomas Braulke
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Projekt Mucolipidosis II
Signal-abhängiger Transport lysosomaler Enzyme
Lysosomale Speichererkrankungen sind seltene erbliche Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen, denen Störungen im Abbau von Proteinen, Lipiden oder Zuckerstrukturen oder in der Abgabe von Abbauprodukten aus dem Lysosom vorliegen. Als Folge werden nicht abgebautes Material oder Metabolite in den Lysosomen gespeichert. Abhängig vom Gendefekt, der zu lysosomalen Fehlfunktionen führt, sind der Schweregrad und Verlauf der Erkrankung, der Zeitpunkt der ersten Symptome und die betroffenen Organe unterschiedlich. Im Mittelpunkt unserer Untersuchungen steht die Frage, wie ca. 50 lysosomale Enzyme zielgerichtet vom Ort ihrer Synthese - dem endoplasmatischen Retikulum (ER) - zum Lysosom gelangen und welche Rolle sie in verschiedenen Zelltypen eines Organs am Gesamtstoffwechsel des Gewebes spielen.
Für den zielgerichteten Transport ist die Modifikation lysosomaler Enzyme mit Mannose-6-Phosphat-Resten notwendig, die von spezifischen Rezeptoren erkannt werden. Die Bildung der Mannose-6-Phosphat-Reste ist bei den lysosomalen Speichererkrankungen Mucolipidose II (MLII) und MLIII gestört und führt zur Fehlsortierung lysosomaler Enzyme. Trotzdem können verschiedene lysosomale Enzyme in unterschiedlichem Ausmaß und abhängig vom Zelltyp die Lysosomen über Mannose-6-Phosphat-unabhängige Wege erreichen und damit lysosomale Funktionen teilweise erhalten. Wir nutzen kultivierte Zellen, die keine Mannose-6-Phosphat-Reste oder verschiedene Transportrezeptoren bilden können, als auch MLII/MLIII Modellorganismen, um Fragen der Grundlagenforschung zur Biogenese von Lysosomen zu beantworten und um die molekularen und zellulären Mechanismen zu verstehen, die bei diesen Erkrankungen zu Veränderungen im Hirn, Skelett- oder Immunsystem führen.
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Projekt NCL2TREAT
Für detaillierte Informationen besuchen Sie bitte die NCL2TREAT Homepage .
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Team
Projektleitung
Prof. Dr. rer. nat.Thomas BraulkeTelefonE-MailPostdoctoral Fellows
Dr. rer. nat.Malte KlüssendorfTelefonE-MailWissenschaftliche Mitarbeiter / Doktoranden
Cand. med. Svenja Krambeck
Ehemalige Mitarbeiter
Dr. rer. nat. Stephan Tiede
Dr. med. Elisabeth Schöne
Dr. rer. nat. Nina Westphal
Cinta Diez-Ardanuy, PhD
Dr. rer. nat. Georgia Makrypidi
Andrea Pirosu, MSc
Dr. rer. nat. Sandra Markmann
Dr. med. Takanobu Otomo
Dr. rer. nat. Katrin Kollmann
Dr. med. Kathrin Karkmann
Dr. rer. nat. Melanie Thelen
Dr. rer. nat. Katrin Marschner
Dr. med. Bastian Thies
Dr. rer. nat. Annika Kurze
Dr. rer. nat. Giovanna Galliciotti
Cand. med. Anna-Katharina Röchert
Dr. rer. nat. Anne-Hélène Lebrun
Inke Stange (TA)
Dr. med. Nicole Muschol
Dr. rer. nat. Britta Keyser
Dr. med. Brit Hofmann
Manuel-Álvaro Berbis-Moreno
Monica Castrichini, PhD
Dipl-Biol. Guillermo F. Jofre
Dr. rer. nat. Arne Quitsch
Dr. rer. nat. Sabrina Jabs
Dr. med. Franziska Stellmer
Dr. rer. nat. Bettina Koch
Dr. rer. nat. Bernd Kübler
Dr. rer. nat. Sandra Oesterreicher
Dr. rer. nat. Nicola Ott
Dr. rer. nat. Claudia Heine
Dr. med. Bettina Bertram
Dr. med. Victoria Schebek-Fürstenberg
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Publikationen
Projektrelevante Publikationen
- Impaired bone remodeling and its correction by combination therapy in a mouse model of mucopolysaccharidosis-I. Kuehn SC, Koehne T, Cornils K, Markmann S, Riedel C, Pestka JM, Schweizer M, Baldauf C, Yorgan TA, Krause M, Keller J, Neven M, Breyer S, Stuecker R, Muschol N, Busse B, Braulke T, Fehse B, Amling M, Schinke T (2015) Hum Mol Genet 24:7075-86 Abstract
- Mannose 6-phosphorylation of lysosomal enzymes controls B-cell functions. Otomo T, Schweizer M, Kollmann K, Schumacher V, Muschol N, Tolosa E, Mittrücker HW, Braulke T* (2015) J Cell Biol 208:171-180 Abstract
- Lrp1/LDL Receptor Play Critical Roles in Mannose 6-Phosphate-Independent Lysosomal Enzyme Targeting. Markmann S, Thelen M, Cornils K, Schweizer M, Brocke-Ahmadinejad N, Willnow T, Heeren J, Gieselmann V, Braulke T, Kollmann K (2015) Traffic 16:743-59 Abstract
- Mannose 6-phosphate-independent Lysosomal Sorting of LIMP-2. Blanz J, Zunke F, Markmann S, Damme M, Braulke T, Saftig P, Schwake M (2015) Traffic 16:1127-36 Abstract
- Increased osteoclastogenesis rather than missorting of lysosomal enzymes is causing bone loss in mucolipidosis II. Kollmann K, Pestka JM, Schöne E, Schweizer M, Karkmann K, Kühn SC, Catala-Lehnen P, Failla AV, Marshall RP, Krause M, Santer R, Amling M, Braulke T*, Schinke T* (2013) EMBO Mol Med 5:1871-1886 Abstract
- Lysosomal dysfunction causes neurodegeneration in mucolipidosis II 'knock-in' mice. Kollmann K, Damme M, Markmann S, Morelle W, Schweizer M, Hermans-Borgmeyer I, Röchert AK, Pohl S, Lübke T, Michalski J-C, Käkelä R, Walkley SU, Braulke T* (2012) Brain 135:2661-2675 Abstract
- A key enzyme in the biogenesis of lysosomes is a protease that regulates cholesterol metabolism. Marschner K, Kollmann K, Schweizer M, Braulke T*, Pohl S (2011) Science 333:87-90 Abstract
- Mucolipidosis II is caused by mutations in GNPTA encoding the alpha/beta GlcNAc-1-phosphotransferase. Tiede S, Storch S, Lübke T, Henrissat B, Bargal R, Raas-Rothschild A, Braulke T* (2005) Nat Med 11:1109-1112 Abstract
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Förderung
10/2017 - 09/2020
Deutsche Forschungsgemeinschaft
Forschungsgruppe 2625:
"Mechanismen Lysosomaler Homöostase"
www.for2625-lysosomes.de02/2016 - 01/2019
Bundesministerium für Bildung und Forschung
NCL2TREAT: A network for coordinated research and development of clinical biomarkers, diagnostics, pathomechanisms and therapeutic strategies for neuronal ceroid lipofuscinoses
www.ncl2treat.de
01/2016 - 12/2018
EU Horizon 2020
BATCure: European network for coordinated research on neuronal ceroid lipofuscinosis
Webseite BATCure
07/2010 - 06/2022
Deutsche Forschungsgemeinschaft
Sonderforschungsbereich 877:
"Proteolysis as a Regulatory Event in Pathophysiology"
www.uni-kiel.de/Biochemie/sfb877/
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Links