AG Wikman: Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

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Identifizierung und funktionelle Charakterisierung von metastasierungs-assoziierten Genen bei Brust- und Lungenkrebs

Unsere Arbeitsgruppe verfolgt das Ziel, die biologischen Prozesse einzelner Schritte der metastatischen Kaskade besser zu verstehen. Hierbei untersuchen wir insbesondere Gene und deren korrespondierende Genprodukte, die entweder mit einer frühen hämatogenen Disseminierung oder mit der Bildung von Hirnmetastasen assoziiert sind. Unsere Forschung fokussiert sich dabei auf Tumore, die aus Brust-, Lungen- oder Prostatagewebe entstehen.

Durch die Kombination unterschiedlicher analytischer Verfahren konnten wir einzelne Gene und Signalwege identifizieren, die mit einer frühen Disseminierung von Brust und Lungentumoren in Verbindung stehen (Wrage et al., Clin Cancer Res 2009 and Int J Cancer 2015; Werner, Cancer Discovery 2015). Momentan konzentrieren sich unsere Forschungsarbeiten auf die funktionelle Charakterisierung des RAI2- und HERC5-Proteins, die mit einer frühen Disseminierung ins Knochenmark sowie mit der Bildung von Hirnmetastasen in Verbindung stehen. Darüber hinaus führen wir Forschungsarbeiten zur Charakterisierung und klinischen Relevanz zirkulierender Tumorzellen (CTCs) durch (Hanssen et al., Scientific reports 2016).

Grundlage der Studien sind dabei sowohl Patientenmaterial als auch Zellkultur-basierende Modellsysteme. Für unsere Forschung nutzen wir die Kombination unterschiedlicher molekulargenetischer, biochemischer und zellbiologischer Arbeitsmethoden (z. B. shRNA-vermittelte RNA-Interferenz) sowie die Möglichkeiten funktioneller genomweiter Analysen.

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Project overview

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Liquid Biopsy Analytik in gynäkologischen Tumoren und Präneoplasien: Vulvakarzinom und VIN-Läsionen, Zervixkarzinom und CIN-Läsionen

In Kooperation mit der Klinik und Poliklinik für Gynäkologie des UKE sowie externen klinischen Partnern arbeitet unsere Arbeitsgruppe an Nachweisverfahren in der Liquid Biopsy (Flüssigbiopsie aus dem Blut anstelle der Gewebebiopsie) von Tumorarten, für die dieses Feld bislang wenig erforscht ist.

Im Fokus stehen hier zurzeit das Vulvakarzinom sowie das Zervixkarzinom. Des Weiteren betrachten wir auch bereits die Vorläuferläsionen – vulväre sowie zervikale intraepitheliale Neoplasien hohen Grades, deren Vorhandensein zur Tumorentstehung führen kann.

Mit neuesten technologischen Methoden isolieren wir beispielsweise CTCs (circulating tumor cells - zirkulierende Tumorzellen im peripheren Blut) und entwickeln neue Ansätze zur Charakterisierung der Zellen auf Proteinebene sowie genetischer und epigenetischer Ebene. Ziele, die wir mit der Liquid Biopsy-Analytik verfolgen sind vornehmlich: i) die Entwicklung von Panels (Markerkombinationen, bestimmte individuelle „Muster“), die den Patientinnen eine verbesserte Risikoabschätzung mit reduziertem Vor-, bzw. Nachsorgeaufwand geben können, und ii) die Erkennung möglicher therapeutischer Targets, die in der zukünftigen Behandlung zum Tragen kommen könnten.

Vakante Stellen:

Sollten Sie Interesse an einer medizinischen Doktorarbeit haben, melden Sie sich gern unter k.effenberger@uke.de. Wir freuen uns.

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Prostatakrebszellen

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Zellkernorganisation und phänotypische Plastizität

Prostatakrebs ist in Deutschland bei Männern die häufigste Krebserkrankung. Metastasierter Prostatatkrebs ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, die oft mit Medikamenten behandelt wird, die die Aktivität des Androgenrezeptors inhibieren. Trotz dieser Behandlung kommt es bei einigen Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung und zur Ausbildung des sogenannten Kastrations-resistenten Prostatakarzinoms, welches resistent gegenüber diesen Therapieformen ist. Daher ist sowohl die die Erforschung von Resistenzmechanismen als auch die Erforschung von Methoden zur frühzeitigen Erkennung von betroffenen Patienten von großer klinischer Relevanz. Die Forschung in unserer Arbeitsgruppe konzentriert sich auf die Analyse molekularer Mechanismen, die die phänotypische Plastizität und intratumorale Heterogenität von Prostatakrebs beeinflussen. Eine zentrale Forschungsfrage ist, wie eine Deregulierung der chromosomalen Organisation bzw. die Verpackung der genetischen Information sich auf die Integrität des Genoms und die Differenzierung der Krebszellen auswirkt. Darüber hinaus arbeiten wir an der Verbesserung von Methoden zum Nachweis und zur Anreicherung zirkulierender Tumorzellen aus Blutproben von Prostatakrebspatienten. Gemeinsam mit unseren klinischen Partnern möchten wir unsere Erkenntnisse in die Klinik übertragen, um die Diagnose und Behandlung von Prostatakrebs zu verbessern.

Hypoxische Stressreaktion in Brustkrebszellen

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Zellstress und Disseminierung

Tumorzellen sind häufig lebensfeindlichen Mikroumgebungsbedingungen oder schnellen Änderungen ihrer Mikroumgebung ausgesetzt. Geringer Sauerstoffpartialdruck (Hypoxie) oder geringe Glucosespiegel (Hypoglykämie) können Tumorzellen unter Zellstress setzen. Ähnlich können schnelle Änderungen in der Mikroumgebung wirken, wenn Tumorzellen aus ihrer gewohnten Mikroumgebung im Primärtumor in neue Mikroumgebungen von Sekundärorganen disseminieren. In beiden Fällen können Tumorzellen Zellstress erfahren, der durch die Aktivierung spezieller Schutz- oder Abwehrprogramme abgefangen werden kann.

Wir interessieren uns für Stressanpassungen, die bei der Disseminierung von Brustkrebszellen ins Knochenmark auftreten. Bei der Disseminierung von Primärtumorzellen in die Blutbahn und Ansiedlung der disseminierten Tumorzellen im Knochenmark sind die Tumorzellen sehr schnellen Änderungen ihrer Mikroumgebungen ausgesetzt. Zudem weist die hämatopoetische Stammzellnische eine sehr geringe Sauerstoffkonzentration auf. Tumorzellen, die sich an diesem Ort ansiedeln, können daher hypoxischem Stress ausgesetzt sein.

Da Stressanpassungen eine Antwort auf unphysiologische Mikroumgebungsbedingungen sind, kommen sie in normalen Körperzellen nur selten vor. Daher sind Proteine, die bei der Aktivierung von Zellbeschützenden Programmen wie der Antwort auf ungefaltete Proteine (engl. "unfolded protein response") aktiviert werden, gute Markerproteine für den Nachweis von Tumorzellen. In einem Nebeneffekt für eine erhöhte Toleranz gegenüber Mikroumgebungsstress können Tumorzellen auch eine erhöhte Toleranz gegen Therapien erwerben. Umgekehrt kann eine Identifizierung von verwundbaren Stellen in diesen Stressanpassungsprogrammen auch als Zielstrukturen für eine therapeutische Intervention offen legen. Somit können neue Erkenntnisse zu Stressantworten Mittel für einen spezifischen Nachweis von besonders widerstandsfähigen Tumorzellen und deren Beseitigung bereitstellen.

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