Um neue Krebsmedikamente in die Klinik zu bringen, wollen Forschende des Universitären Cancer Centers (UCCH) des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) und des Centrums für Integrierte Onkologie (CIO) des Universitätsklinikums Bonn (UKB) ein nationales Innovationszentrum für die Arzneimittelentwicklung etablieren. Konkret geht es um eine Nanobody-basierte Tumortherapie und -diagnostik. Nanobodies sind Antikörperfragmente und gelten als Hoffnungsträger bei der Medikamentenentwicklung gegen Krebs. Gefördert wird das Forschungsprojekt THUNDER mit etwa 4,2 Millionen Euro von der Deutschen Krebshilfe im Rahmen des Förderprogramms Präklinische Wirkstoffentwicklung; davon erhält das UKE rund 2,1 Millionen Euro.

„Viele Krebserkrankungen können trotz enormer Fortschritte in Diagnostik und Therapie nach wie vor nicht geheilt werden. Daraus leitet sich ein dringender Bedarf zur Entwicklung neuer Diagnostika und Therapeutika ab. Nanobodies stellen dabei eine innovative Grundlage für neue Immuntherapeutika dar“, sagt Prof. Dr. Katja Weisel, Projektleiterin und stellvertretende Direktorin der II. Medizinischen Klinik und Poliklinik des UKE. Nanobodies dringen aufgrund ihrer geringen Größe tief ins Gewebe ein und erreichen auch schlecht durchblutete Tumoren. Sie sind zudem gut löslich und lassen sich leicht kombinieren und modifizieren, was die Entwicklung innovativer Immuntherapeutika erleichtert.

„Momentan werden in der Immuntherapie vor allem noch monoklonale Antikörper genutzt. Sie markieren die Krebszellen, damit das Immunsystem weiß, welche Zellen es angreifen soll. Dieses Verfahren eignet sich jedoch nicht für jede Krebsart. Hier wollen wir mit den zehnmal kleineren Nanobodies helfen. Sie binden ebenfalls an ganz bestimmte Moleküle auf der Oberfläche von Tumorzellen an und markieren diese“, sagt Co-Projektleiter Prof. Dr. Friedrich Koch-Nolte aus dem Institut für Immunologie des UKE.

„Wir werden mehrere Nanobodies, die jeweils unterschiedliche Tumorantigene erkennen, zu sogenannten Dimeren oder Trimeren kombinieren, und so verhindern, dass die Tumore dem Immunsystem entkommen. Die Bindungsstellen der Tumorzellen verändern sich nämlich manchmal geringfügig und wenn die ‚einfachen‘ Nanobodies nicht mehr andocken können, sind die Dimere und Trimere durchaus in der Lage, weiterhin den Tumor effektiv anzugreifen. Außerdem wollen wir die Nanobodies mit Kontrastmitteln koppeln, damit auch kleinste Tumoren oder Metastasen mit Hilfe der nicht-invasiven Bildgebung erkannt werden und behandelt werden können“, sagt Co-Projektleiter Prof. Dr. Peter Bannas, stellvertretender Direktor der Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin des UKE.

Zunächst will das interdisziplinäre THUNDER-Team Nanobodies gegen acht Zielmoleküle für verschiedene Prototyp-Tumoren entwickeln. Die Anwendung und Entwicklung der vielversprechendsten Nanobody-Kandidaten soll in zuvor entnommenen Patient:innenzellen, Organoid-Kulturen und etablierten Tumormodellen untersucht werden. Bereits während der Nanobody-Entwicklung soll kontinuierlich die Überführung in die klinische Prüfung geplant werden.

THUNDER baut auf die Erfolge eines Pilotprojekts am Institut für Immunologie und der Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin des UKE auf. Dort werden bereits seit mehreren Jahren Antikörper für Therapiekonzepte und die Bildgebung produziert. Die daraus gewonnenen Nanobodies werden jetzt für das Projekt THUNDER genutzt, das die UKE-Forschenden gemeinsam mit dem Team des UKB unter Leitung von Prof. Dr. Michael Hölzel und Prof. Florian I. Schmidt verwirklichen.