Forschungsschwerpunkte

Die Leukämie-Stammzellnische bietet Leukämiezellen im Knochenmark einen besonderen Schutz, z.B. vor Chemotherapie. Die komplexen Interaktionen zwischen Leukämie- und Stromazellen sind nur zum Teil verstanden. Unsere Arbeitsgruppe hat den Anspruch, diese komplexen Interaktionsnetzwerke zu ergründen, um neue Zielstrukturen für die Leukämietherapie zu identifizieren. Unser Forschungsschwerpunkt liegt auf der akuten myeloischen Leukämie. Der große Vorteil unserer Arbeitsgruppe ist hierbei der Zugriff auf das Material der klinikeigenen AML-Biobank, in der Knochenmark‑, Blut- sowie Plasmaproben von AML-Patienten gesammelt werden, die uns für unsere Fragestellungen zur Verfügung stehen. Darüber hinaus sind wir Teil einer der führenden AML-Studiengruppen in Deutschland, was uns ermöglicht, unsere Laborergebnisse direkt im Kontext der klinischen Daten zu analysieren. Besonders die Projekte zur Verbesserung der Leukämietherapie bearbeiten wir häufig in enger Kooperation mit der pharmazeutischen Industrie. Unsere aktuellen Projekte konzentrieren sich auf die Bedeutung stammzell-relevanter Signalwege in der Leukämie-Stammzellnische, den Einfluss eines hypoxischen Milieus innerhalb des Knochenmarks sowie neuer Aspekte der Immuntherapie zur Behandlung der AML. Durch Co-Kulturen von AML-Zellen mit Knochenmarkstromazellen (Endothelzellen und Osteoblasten) und anschließender Genexpressionsanalyse konnten wir darüber hinaus weitere Gene identifizieren, die beim Zusammenspiel von AML- und Stromazellen in der Knochenmarknische von Bedeutung sein könnten. Einige dieser Gene zeigten eine prognostische Relevanz für das Überleben von AML-Patienten, weshalb wir derzeit detaillierte Untersuchungen zur pathophysiologischen Bedeutung anstellen. Im Folgenden wird eine Auswahl der aktuellen Projekte kurz vorgestellt.

Einzelprojekte

Analyse des Hedgehog-Signalweges in der AML

Eines unserer Projekte beschäftigt sich mit der Rolle des Hedgehog-Signalweges in der akuten myeloischen Leukämie. Wir konnten eine prognostische Relevanz für die Hedgehog-Transkriptionsfaktoren GLI bei der AML nachweisen, wobei die Aktivierung des Signalweges vermutlich durch eine parakrine Interaktion mit Knochenmarkstromazellen zustande kommt.
Darüber hinaus vermittelte die spezifische GLI-Hemmung in vitro sowie in vivo anti-leukämische Effekte (Wellbrock et al, Clin Cancer Res 2015;21(10)). In weiteren Studien konnten wir die Interaktion von GLI mit anderen Signalkaskaden wie der FLT3- und PI3K-Achse oder dem BET-Protein BRD4 nachweisen (Latuske et al, Oncotarget 2017;8(17); Wellbrock et al, Ann. Hematol. 2021;100(12)). Besonders interessant sind unsere Experimente zum Anthelminthikum Mebendazol: wir konnten aufzeigen, dass Mebendazol ebenfalls ein potenter GLI-Inhibitor ist, welcher den proteosomalen Abbau von GLI-Proteinen fördert (Freisleben et al, Int J Mol Sci 2021;22(19)). In Kürze werden wir eine klinische Phase-I-Studie zur Behandlung von AML-Patienten mit Mebendazol initiieren, welche ein experimentelles Begleitprogramm enthalten wird, mit dem wir die Hintergründe und Zusammenhänge der GLI-Signalkaskade in der AML noch detaillierter entschlüsseln wollen.

Analyse der Bedeutung der Immune Checkpoint Achse TIGIT in der AML und weiteren Krebserkrankungen

Während der letzten Jahre ist die sogenannte Immuntherapie in den Fokus der Krebstherapie gerückt (Couzin-Frankel, Science 2013; 342(6165)). Durch die abnorme Expression zellulärer Proteine kann das Immunsystem Tumorzellen als entartet erkennen und eliminieren. Jedoch entwickelt der Tumor Strategien, dieser Immunüberwachung zu entgehen, ein Prozess der als Tumor Escape bezeichnet wird (Dranoff, Nature Reviews Cancer 2004(4); Finn, Annals of Oncology 2012(23)). Immune Checkpoint Moleküle spielen eine entscheidende Rolle im Immune Escape. Im gesunden Organismus regulieren sie das empfindliche Gleichgewicht von aktivierenden und inhibierenden Signalen der T-Zell-Aktivierung, wodurch sie wichtige Faktoren zur Aufrechterhaltung der Eigentoleranz des Immunsystems darstellen. Die inhibitorischen Immune Checkpoint Rezeptoren werden von T-Zellen exprimiert, ihre jeweiligen Liganden von antigen-präsentierenden Zellen, was bei Bindung an die Immune Checkpoint Rezeptoren auf den T-Zellen zur Unterdrückung der Immunantwort führt. Diesen Mechanismus machen Tumorzellen sich durch die Expression von Immune Checkpoint Liganden zu nutze. Die bekanntesten Vertreter der Immune Checkpoint Moleküle sind CTLA-4 und PD-1. Blockierende Antikörper gegen beide Moleküle sind zur Behandlung verschiedener Krebsentitäten zugelassen. Unsere Arbeiten konzentrieren sich auf eine weniger bekannte Immune Checkpoint Achse, nämlich den Immune Checkpoint Rezeptor TIGIT, welcher die Liganden PVR und PVRL2 bindet und somit ein inhibitorisches Signal vermitteln kann. In den vergangenen Jahren konnten wir mittels multiparametrischer Durchflusszytometrie nachweisen, dass verschiedene Immunzellpopulationen wie T-Zellen, NK-Zellen aber auch tumor-assoziierte Makrophagen von AML-Patienten eine hohe Expression von TIGIT und anderen Immune Checkpoint Molekülen aufweisen. In funktionellen Assays konnten wir darüber hinaus aufzeigen, dass die Blockade der TIGIT-Achse eine aussichtsreiche Therapie-Option für AML-Patienten darstellt (Stamm et al, Oncogene 2018;37(39); Brauneck et al, Oncoimmunology 2021;10(1); Brauneck et al, Int J Mol Sci 2021;22(23); Brauneck et al, JITC 2022;10(12)). Zudem haben wir die Bedeutung der TIGIT-Achse in weiteren Krebsentitäten wie dem Multiplen Myelom, dem Mammakarzinom und dem Ovarialkarzinom untersucht, wo wir ebenfalls nachweisen konnten, dass die Achse besonders aktiv und somit ein aussichtsreiches Target für immuntherapeutische Ansätze ist (Stamm et al, Oncoimmunology 2019;8(12); Brauneck et al, Front Med (Lausanne) 2021; Weimer et al, Cells 2022;11(6)). Aktuell beschäftigen wir uns unter anderem damit, weitere immuntherapeutische Targets zu identifizieren, welche synergistisch mit der TIGIT-Blockade wirken und somit langfristig zu verbesserten Therapieoptionen für AML-Patienten führen könnten.

Kooperationen außerhalb der II. Medizinischen Klinik

• Prof. Dr. Leticia Oliveira-Ferrer, Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Prof. Dr. Manfred Jücker, Dr. Sabine Windhorst, Institut für Biochemie und Signaltransduktion, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg
• Dr. Kerstin Cornils, Prof. Dr. Ingo Müller, Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Dr. Stefan Horn, PD Dr. Kristoffer Riecken, Forschungsabteilung Zell- und Gentherapie unter Leitung von Prof. Dr. Boris Fehse, Klinik für Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Prof. Dr. Julian Schulze zur Wiesch, I. Mediznische Klinik und Poliklinik (Gastroenterologie mit Sektionen Infektiologie und Tropenmedizin), Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Prof. Dr. Friedrich Koch-Nolte, Prof. Dr. Friedrich Haag, Prof. Dr. Eva Tolosa, Institut für Immunologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Prof. Dr. Nicolaus Kröger, Prof. Dr. Francis Ayuk, Dr. Mathias Schäfersküpper, Interdisziplinäre Klinik und Poliklinik für Stammzelltransplantation, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Prof. Dr. Ulrich Schüller, Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Dr. Malte Kriegs, Prof. Dr. Kerstin Borgmann, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Dr. Lennart Viezens, Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
• Prof. Dr. Martin Horstmann, Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg

• Prof. Dr. Susanne Sebens, Institut für Experimentelle Tumorforschung, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
• Prof. Dr. Cyrus Khandanpour, Dr. Hari Gorantla, Dr. Lorenz Oelschläger, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
• Prof. Dr. Michael Heuser, Prof. Dr. Felicitas Thol, Medizinische Hochschule Hannover
• Prof. Dr. Lars Bullinger, Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité Berlin
• Dr. Vadim Sumbayev, Prof. Dr. Yuri Ushkaryov, Medway School of Pharmacy, University of Kent, UK
• APIS Assay Technologies Ltd. Citylabs 1.0 Nelson Street, Manchester, M13 9NQ
• Prof. Dr. Sebastian Wicha, AG Wicha, Universität Hamburg, Fachbereich Chemie am Institut für Pharmazie
• Prof. Dr. Jürgen Krauter, Chefarzt Medizinische Klinik III, Städtisches Klinikum Braunschweig
• Dr. Andreas Sputtek, Medizinisches Labor Bremen